La base de la carcinogénia subyace un daño genético no letal.
Este daño genético (o mutación) puede adquirirse por la acción de agentes ambientales (sustancias químicas, radiación o virus) o heredarse de la línea germinal. No todas las mutaciones están inducidas ambientalmente, algunas pueden ser espontáneas y estocásticas.
- Un tumor se forma por la expansión clonal de una única célula precursora que ha sufrido daño genético (tumores monoclonales).
La clonalidad de los tumores puede valorarse en tumores que son heterocigóticas para marcadores polimórficos ligados a X.
Los reordenamientos del gen del receptor de inmunoglobulinas y del receptor de células T sirven como marcadores de la clonalidad de los linfomas de células B y T respectivamente.
- Los principales dianas del daño genético son cuatro clases de genes reguladores normales: los protooncogenes, promotores del crecimiento; los genes supresores tumorales, inhibidores del crecimiento; los genes que regulan la muerte celular programada (apoptosis) y los genes implicados en la reparación de ADN.
Los alelos mutantes de los protooncogenes se consideran dominantes, porque transforman las células a pesar de la presencia de un equivalente normal. En cambio típicamente deben dañarse ambos alelos normales de los supresores tumorales antes de que pueda producirse la transformación.
La pérdida de la función génica causada por la lesión de un único alelo se llama Haploinsuficiencia.
Los genes que regulan la apoptosis pueden comportarse como protooncogenes o genes supresores tumorales. Las mutaciones de los genes de reparación del ADN no transforman directamente las células, afectando la proliferación o la apoptosis.
Los genes de reparación del ADN afectan la proliferación o la supervivencia celular indirectamente, influenciando la capacidad del organismo para recuperar el daño no letal en otros genes, incluyendo protooncogenes, genes supresores tumorales, y genes que regulan la apoptosis.
Una discapacidad en los genes de reparación del ADN puede predisponer a las células a mutaciones extensas en el genoma y, por tanto, a transformación neoplásica.
Las células con mutaciones en los genes de reparación del ADN han desarrollado un fenotipo mutador.
- La carcinogenia es un proceso en múltiples pasos, tanto a nivel fenotípico como genotípico, resultante de la acumulación de mutaciones multiple.
Las neoplasias malignas tienen varios atributos fenotípicos como, crecimiento excesivo, invasividad local y capacidad para fomentar metástasis distantes.
Progresión tumoral: en un periodo de tiempo muchos tumores se hacen más agresivos y adquieren un mayor potencial maligno.
A nivel molecular la progresión tumoral y la heterogeneidad resultan más probablemente de mutaciones multiple que se acumulan independientemente en diferentes células, generando subclones con capacidades variables de crecer, invadir, metastatizar y resistir (o responder) al tratamiento.
Durante la progresión, las células tumorales están sometidas a presiones de selección inmunitaria y no inmunitaria.
Robbins y Cotran. Patologia
estructural y funcional. Kumar V. Abbas A y Aster J. 9a. Edición. España.
Elsevier 2015. Pag 282-283
Robbins y Cotran.
Patologia estructural y funcional. Kumar V. Abbas A y Aster J. 9a. Edición.
España. Elsevier 2015.
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