BIOLOGIA MOLECULAR DEL CANCER

BIOLOGIA MOLECULAR DEL CANCER

 La base de la carcinogénia  subyace un daño genético no letal.

Este daño genético (o mutación) puede adquirirse por la acción de agentes ambientales (sustancias químicas, radiación o virus) o heredarse de la línea germinal. No todas las mutaciones están inducidas ambientalmente, algunas pueden ser espontáneas y estocásticas.

-        Un tumor se forma por la expansión clonal de una única célula precursora que ha sufrido daño genético (tumores monoclonales).

La clonalidad de los tumores puede valorarse en tumores que son heterocigóticas para marcadores polimórficos ligados a X.

Los reordenamientos del gen del receptor de inmunoglobulinas y del receptor de células T sirven como marcadores de la clonalidad de los linfomas de células B y T respectivamente.

-        Los principales dianas del daño genético son cuatro clases de genes reguladores normales: los protooncogenes, promotores del crecimiento; los genes supresores tumorales, inhibidores del crecimiento; los genes que regulan la muerte celular programada (apoptosis) y los genes implicados en la reparación de ADN.

Los alelos mutantes de los protooncogenes se consideran dominantes, porque transforman las células a pesar de la presencia de un equivalente normal. En cambio típicamente deben dañarse ambos alelos normales de los supresores tumorales antes de que pueda producirse la transformación.

La pérdida de la función génica causada por la lesión de un único alelo se llama Haploinsuficiencia.

Los genes que regulan la apoptosis pueden comportarse como protooncogenes o genes supresores tumorales. Las mutaciones de los genes de reparación del ADN no transforman directamente las células, afectando la proliferación o la apoptosis.

Los genes de reparación del ADN afectan la proliferación o la supervivencia celular indirectamente, influenciando la capacidad del organismo para recuperar el daño no letal en otros genes, incluyendo protooncogenes, genes supresores tumorales, y genes que regulan la apoptosis.

Una discapacidad en los genes de reparación del ADN puede predisponer a las células a mutaciones extensas en el genoma y, por tanto, a transformación neoplásica.

Las células con mutaciones en los genes de reparación del ADN han desarrollado un fenotipo mutador.

-        La carcinogenia es un proceso en múltiples pasos, tanto a nivel fenotípico como genotípico, resultante de la acumulación de mutaciones multiple.

Las neoplasias malignas tienen varios atributos fenotípicos como, crecimiento excesivo, invasividad local y capacidad para fomentar metástasis distantes.

Progresión tumoral: en un periodo de tiempo muchos tumores se hacen más agresivos y adquieren un mayor potencial maligno.

A nivel molecular la progresión tumoral y la heterogeneidad resultan más probablemente de mutaciones multiple  que se acumulan independientemente en  diferentes células, generando subclones con capacidades variables de crecer, invadir, metastatizar y resistir (o responder) al tratamiento.

Durante la progresión, las células tumorales están sometidas a presiones de selección inmunitaria y no inmunitaria.

Robbins y Cotran. Patologia estructural y funcional. Kumar V. Abbas A y Aster J. 9a. Edición. España. Elsevier 2015. Pag 282-283  

Robbins y Cotran. Patologia estructural y funcional. Kumar V. Abbas A y Aster J. 9a. Edición. España. Elsevier 2015.

CAMBIOS BIOLOGIA CELULAR DEL CANCER

Todos los canceres despliegan ocho cambios fundamentales en la fisiología celular, que se consideran rasgos característicos del cáncer, estos cambios se ilustran en la figura de arriba y comprende lo siguiente:

AUTOSUFICIENCIA DE LAS SEÑALES DE CRECIMIENTO
Los tumores tiene capacidad de proliferar sin estímulos externos, en general como consecuencia de la activación oncógena.

INSENSIBILIDAD A LAS SEÑALES INHIBIDORAS DEL CRECIMIENTO: Los tumores no siempre responden a las moléculas que inhiben la proliferación de las células normales, habitualmente por la inactivación de genes supresores de tumores que codifican componentes de estas vías inhibitorias del crecimiento.

ALTERACIONES DEL METABOLISMO CELULAR  :Las células tumorales sufren una conmutación metabólica hacia la glucolisis aeróbica (denominado efecto Warburg), que facilita la síntesis de las macromoléculas y orgánulos requeridos para un crecimiento rápido.

EVASIÓN  DE LA APOPTOSIS :Los tumores ofrecen resistencia a la muerte celular programada.

POTENCIAL ILIMITADO DE REPLICACIÓN (INMORTALIDAD): Los tumores poseen una capacidad proliferativa ilimitada, propiedad similar a la de las células madre y, por este motivo, evitan la senescencia celular y la catástrofe mitótica.

 ANGIOGENIA SOSTENIDA : Las células tumorales, al igual que las sanas, no pueden crecer sin aporte vascular de nutrientes y oxigeno, y sin eliminación de los productos de desecho. Por eso, los tumores deben incluir la angiogenia.

CAPACIDAD DE EVADIR Y METASTATIZAR  :Se debe a alteraciones entre procesos intrínsecos a las células tumorales y señales iniciadas por el entorno tisular.

 CAPACIDAD PARA EVADIR LA RESPUESTA INMUNITARIA DEL ANFITRIÓN :Las células cancerosas cuentan con una serie de alteraciones que les permiten evadir la respuesta inmunitaria del anfitrión.

FACTORES EXTRACELULARES

La señalización iniciada por moléculas extracelulares a la célula constituye el mecanismo de control de la proliferación celular.

Señales extracelulares, la disponibilidad de nutrientes, el contacto entre células, péptidos extracelulares pueden influir en acontecimientos intracelulares. Los mecanismos por lo que señales extracelulares dan lugar a respuestas intracelulares se conocen como Transducción de la señal. Las citoquinas son mediadores de la comunicación entre células. Se unen a receptores de superficie e inician una cascada de señales bioquímicas para activar o reprimir ciertos genes.

Factores de crecimiento

Actúan como activadores de la proliferación, desencadenando una serie de señales a partir de su unión  a receptores  de membrana que se traducen finalmente en la síntesis de proteínas implicadas en la progresión  del ciclo (fase G1 a S)         

Mitogenos

Activan las MAPK (Proteínas Quinasas) que son una familia de Ser/Thr proteínas quinasas conservadas en eucariotas e implicadas en procesos biológicos como proliferación, diferenciación, movimiento y muerte celular 

Antimitogenos

Inhiben el ciclo  celular en la fase G0

Inductores de la indiferenciación

El grado de un tumor es una indicación de la rapidez con la que probablemente crecerá y se extenderá el tumor. Si las células del tumor y la organización del tejido del tumor se asemejan a las células y a los tejidos normales, el tumor se llama "bien diferenciado".  Estos tumores tienden a crecer y a extenderse a un paso más lento que los tumores que son "indiferenciado" o "escasamente diferenciados", los cuales tienen células que se ven anormales y a los que les pueden faltar las estructuras de tejido normal.

Factores de anclaje

Las  celulas normales de los tejidos solidos necesitan estar ancladas al entorno exterior para poder proliferar, propiedad que se pierde en las celulas tumorales siendo capaces de proliferar en ausencia de anclaje a un sustrato exterior.

Disponibilidad de nutrientes

Una característica importante de los tumores es que mientras crecen e invaden órganos sanos, promueven el nacimiento y aumento de vasos sanguíneos propios, conocidos como vasos de neoformación, los que permiten el acceso de las células tumorales a nutrientes y oxígeno. Como los tumores tienen un rápido crecimiento, tienen un alto consumo de energía y proteínas, por lo que es fundamental la irrigación sanguínea para el desarrollo de un tumor.

El cáncer provoca daño en los órganos que invade por competencia por la energía y nutrientes con las células normales del tejido.