PATOGENIA DEL RETINOBLASTOMA

Rb: La Gobernadora de la proliferación

Es un regulador negativo esencial de la transición del ciclo celular G₁/S, sufre una inactivación directa o indirecta en la mayoría de los cánceres humanos.

Se encuentra en un estado hipofosforilado activo en las células quiescentes y en un estado hiperfosforilado inactivo en las que atraviesan la transición del ciclo celular G₁/S (controla también la diferenciación celular).

La RB hipofosforilada (forma complejos con los factores de transcripción E2F) se une al ADN, recluta factores reguladores de la cromatina (desacetilasas y metiltransferasas de histonas) e inhibe la transcripción de genes necesarios para el paso a fase S.

La RB al ser fosforilada por los complejos ciclina D-CDK4, ciclina D-CDK6 y ciclina D-CDK2, libera E2F, permitiendo genes para el paso a fase S. Es inhibida por los inhibidores de la cinasa dependiente de ciclinas (sobre ciclina-CDK).    

Dos formas de alterar su función:

·  Mutaciones (función de sus dos alelos pérdida)

· Cambio de estado de fosforilación  por mutaciones en la actividad CDK/ciclina D o sobre la actividad de los inhibidores de CDK. (1)

HIPÓTESIS DE KHUDSON

Oncogenia en ‹‹dos golpes››

· Para producir el retinoblastoma se precisan dos mutaciones (golpes) de los dos alelos del gen RB en el locus del cromosoma 13q14.

· En los casos familiares, los niños heredan una copia defectuosa del gen RB en la línea germinal (primer golpe), mientras que la otra copia es normal. El retinoblastoma surge cuando el alelo RB normal muta en los retinoblastos como consecuencia de una mutación somática espontánea (segundo golpe). como estos segundos golpes resultan virtualmente inevitables en una pequeña fracción de retinoblastos, la mayoría de los sujetos que heredan un defecto de la línea germinal de un alelo RB presentan un retinoblastoma unilateral o bilateral, y la enfermedad se hereda de manera autosómica dominante.

   En los casos esporádicos, los dos alelos RB normales deben experimentar una mutación somática en el mismo retinoblasto (dos golpes). Tiene una probabilidad muy baja, pero el resultado es el mismo sobre la función del RB. (2)   

Bibliografía

 1. Fuente: Kumar. V, Abbas, A y N. Fausto. Patología Estructural y Funcional. Robbins. 8a. Edición. España: 2010 Elsevier 

 2. Fuente: Kumar. V, Abbas, A y N. Fausto. Patología Estructural y Funcional.          Neoplasias. Robbins y Cotran. 9a. Edición. España: 2015 Elsevier. Cap. 7 Pág. 290 y 292.