TP53: EL GUARDIÁN DEL GENOMA

Vídeo de las Funciones del P53 en las células normales

TP53 El guardián del genoma

El TP53 es un gen supresor de tumores  que regula la progresión del ciclo celular, la reparación del ADN, senescencia celular y la apoptosis. Es el gen que más veces muta en los canceres humanos. Está ubicado en el cromosom
a 17p13.1, en más de la mitad de los canceres.

Las mutaciones del TP53 ocurren con frecuencia en casi todos los tipos de cáncer, entre ellos los carcinomas de pulmón, colon y mama. En la mayoría de los casos las mutaciones se dan en los dos alelos TP53 y son adquiridas por células somáticas (no heredadas en la línea germinal). Raramente el sujeto hereda un alelo de TP53 mutado, por lo que solo se necesita un golpe adicional del único alelo normal para suprimir la función del TP53.

El TP53 codifica la proteína p53, que se encuentra rigurosamente regulada a diferentes niveles y ejecuta su función como eje de una amplia red de señales que detectan el estrés celular, como daño en el ADN, telómeros acortados, hipoxia, y estrés causado por una excesiva señalización favoreciendo el crecimiento; el p53 en células normales  no se detecta, sin embargo en una célula estresada la p53 se libera debido a los efectos inhibidores de la MDM2 (enzima que ubicuitina la p53, determinando su degradación por el proteosoma) a través de diversos mecanismos.

Fuente: Kumar, Vinay y col.: Patología Estructural y Funcional. 9ª. Ed. Madrid España 2015.

Elsevier España S.A. PP. 293-298

APC: GUARDIÁN DE LA NEOPLASIA DEL COLÓN

El gen de la poliposis adenomatosa del colon (APC) forma parte del grupo de supresores tumorales que actúan regulando a la baja las vías señalizadoras promotoras del crecimiento. Las mutaciones en este gen con pérdida de su función se asocian a poliposis adenomatosa familiar, por el que los sujetos nacidos con un alelo mutante presentan miles de pólipos adenomatosos en el colon durante su adolescencia o juventud. 

Fuente: http://www.revistasbolivianas.org.bo/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S2074-46092008002900015&lng=en&nrm=iso

CDKN2A

Codifica dos proteínas: el inhibidor de la cinasa dependiente de las ciclinas p16/INK4a. Que bloquea la fosforilación de la RB mediada por CDK4/ ciclina D, reforzando el punto de regulación de la RB; y la p14/ ARF, que activa la vía de la p53, inhibiendo la MDM2 e impidiendo la destrucción del p 53.  Por lo que las mutaciones o el silenciamiento de CDKN2A repercuten en las vías supresoras tumorales de la RB como de la p53. Las mutaciones en línea germinal de CDKN2A se asocia a formas familiares de melanoma, y se han detectado mutaciones esporádicas de este locus en cáncer de vejiga, tumores de cabeza y cuellos, leucemias linfoblásticas agudas y colangiocarcinomas.

NEUROFIBRINA 1 (NF1)

La neurofibromina, la proteína producto del gen NF1, contiene un dominio activador de GTPasa que actúa como freno sobre la señalización RAS. Cuando se pierde la función de la neurofibromina, la RAS tiende a quedar atrapada en un estado activo, emisor de señales. Las personas que heredan un alelo mutante del gen NF1 desarrollan numerosos neurofibromas benignos y gliomas del nervio óptico como consecuencia de la inactivación de la segunda copia del gen.

Fuente: http://www.slideshare.net/yazmingomezsanchez7/insensibilidad-a-la-inhibicion-y-evasin-de-la-senescensia

NEUROFIBROMINA 2 (NF2)

Codifica la NF2 (merlina), una proteína citoesquelética que interviene en la inhibición por contacto. El producto del gen NF2, denominado neurofibroma 2 o merlina, se asemeja en sus estructura a la proteína 4.1 del citoesqueleto de la membrana eritrocítica y se relaciona con la familia ERM de proteínas asociadas al citoesqueleto de la membrana. Las células carentes de merlina no establecen uniones intercelulares estables ni son sensibles a las señales normales para la detención del crecimiento generadas por el contacto intercelular. Las personas con estas mutaciones sufren schwannomas bilaterales del nervio acústico. 

Fuente: http://www.slideshare.net/yazmingomezsanchez7/insensibilidad-a-la-inhibicion-y-evasin-de-la-senescensia

PTEN (HOMOLOGO DE FOSFATASA Y TENSINA)

Es una fosfatasa asociada a la membrana codificada por un gen del cromosoma 10q23, que muta en el síndrome de Cowden, un trastorno autosómico dominante caracterizado por tumores benignos frecuentes; se acompaña de alto riesgo de  carcinoma de mama y endometrio. La PTEN actúa como supresora tumoral y sirve de freno en la rama PI3K/AKT de la vía de los receptores de la tirosina cinasa. La función del gen PTEN se pierde en muchos cánceres mediante deleción, mutaciones puntuales deletéreas o silenciamiento epigenético.

Esta enzima de membrana primero fosforila el lípido inositol-3-fosfato para dar lugar a inositol-3,4,5-trifosfato que es une a la cinasa pdk1 y la activa. PDK y otros factores a su vez fosforilan y activan la serina/treonina, que es un nodo fundamental de las vías con varias funciones importantes. Mediante la fosforilación de una serie de sustratos, incluyendo BAD y MDM2, AKT intensifica la supervivencia celular

Figura: Vía clásica de PTEN a unión del ligando a los receptores de membrana activa PI3K. 

Fuente: http://jcs.biologists.org/content/121/3/249

VHL

La proteína VHL es un componente de la ubicuitina ligasa, un tipo de complejo proteínico que une de forma covalente cadenas de ubicuitina con los sustratos proteínicos específicos, fomentando su degración por el proteosoma. Codifica un componente de una ubicuitina ligasa, responsable de la degradación de los factores inducidos por hipoxia (HIF), factores de transcripción que alteran la expresión génica en respuesta a la hipoxia. 

Figura: Vías moleculares y sitios de acción de agentes antiangiogénicos.

Fuente: http://slideplayer.es/slide/36783/

PATCHED (PTCH)

El PTCH1 es un gen supresor de tumores que codifica un aproteina de la membrana celular denominada PATCHED1. Las proteínas PATCHED son reguladoras negativas de la vía de señalización Hedgehog. Normalmente, la unión de factores solubles, pertenecientes a la familia Hedgehog de receptores PATCH, libera esta regulación negativa y activa la vía, que estimula los factores de transcripción subsiguientes. Si faltan las proteínas PATCHED se producción una transmisión sin inhibición a través de genes promotores del crecimiento, entre ellos NMYC y los de ciclinas D Las mutaciones producen Sindrome de Gorlin.

WT1

Codifica un factor de transcripción requerido para el desarrollo normal de los tejidos urogenitales.  El gen WT1 se ubica en el cromosoma 11p13, se asocia a la aparición del tumor de Wilms, un cáncer renal de infancia. Esta proteína es una activadora de la transcripción de los genes que participan en la diferenciación renal y gonadal. Regula la transición del mesemquima hacia el epitelio que ocurre durante el desarrollo de los riñones. Es probable que el efecto oncógeno de la deficiencia de WT1 se relacione íntimamente con la función del gen en la diferenciación de los tejidos urogenitales. 

Fuente: http://physiologyonline.physiology.org/content/20/1/54