MECANISMOS

El ciclo celular se encuentra dividido en cuatro fases morfológicamente no muy bien diferenciadas pero molecularmente bien delimitadas y en el siguiente orden secuencial: fases G1, S, G2 y M. Las fases G1 y G2 (gap o intervalo) implican una actividad metabólica para el crecimiento en masa de la célula. Por su parte la fase S (síntesis) consiste en la replicación del DNA para heredar a cada célula hija la misma carga gen ética. Y la fase M (mitosis) o de división celular como su nombre lo indica es la división de todo el material celular para originar dos células hijas. Cuando la célula no está´ en actividad proliferante se dice que ha salido del CC y se encuentra en estado de quiescencia ´o G0, un ejemplo clásico de estas células son las neuronas.

La producción de ciclina D promueve el inicio del recorrido por las fases del ciclo celular. Al formar un complejo con la CDK 4 ó 6 se activa la acción cinasa de esta última, cuyo sustrato principal es la proteína. La proteína Rb su función es el control de la proliferación celular. Se trata de una proteína supresora de tumor que en su forma hipofosforilada bloquea a los factores de transcripción E2F1, E2F2 y E2F3a, que son esenciales para la expresión de genes que le darán continuidad al ciclo. La fosforilación parcial de Rb por el complejo ciclina D/CDK deja en libertad a los E2Fs activantes, los cuales tienen la capacidad de reemplazar al complejo represor p107/E2F4 de sus promotores blanco en etapa G1 temprana. Esta acción desemboca en la activación transcripcional de la ciclina E y la fosfatasa cdc25A, la cual, como señalamos líneas atrás ya había sido mediada por c-myc . Es importante aquí destacar que si la ciclina D estuviera ausente, la ciclina E tendría la capacidad suficiente para promover el inicio del CC ya que su producción no requiere forzosamente la intervención del complejo ciclina D/CDK y además, como marcaremos en seguida, posee otras proteínas blanco de gran importancia.

La fosfatasa cdc25A remueve grupos fosfatos inhibidores de CDK2 y permite así la formación del complejo ciclina E/CDK2, que culmina la inactivación de la proteína Rb. Se sabe hoy que Rb cuenta con 16 sitios potenciales de fosforilación. Se ha visto también que el complejo ciclina E/CDK2 ejerce una acción cinasa sobre p107 y p130 (los otros dos miembros de la familia Rb) además de fosforilar parte de la maquinaria de replicación como la proteína cdc6 . Los E2Fs activantes promueven también la expresión de ciclina A, ciclina B y proteínas de la maquinaria de replicación (como cdc6 y orc1) en la misma transición G1/S. La formación del complejo ciclina A/CDK2 permite activar parte de la maquinaria para iniciar la replicación (por fosforilación de cdc6) y el bloqueo de los E2Fs activantes, de este modo se inhibe la producción de proteínas que intervienen en la progresión de la etapa S, asegurando que se sinteticen solo las necesarias.

En la fase G2 se acumulan progresivamente aquellas moléculas cuyas actividades serán necesarias durante la fase M. durante la fase M se produce la mitosis y la división citoplasmática. El complejo principal en esta fase es la ciclina B/CDK1 o MPF, esta cinasa polo que se transloca al núcleo para que este de disocie en vesículas (por fosforilación) dejando cromosomas libres dejando libres los cromosomas.

Durante este proceso también participan la ciclinas A que junto con el CDK, fosforilan proteínas de la membrana nuclear y estabiliza la ciclina B. La citocinesis se da cuando hubo terminado la mitosis. El punto de control entre la mitosis y la citocinesis es la ciclina B.La fase M termina cuando el MPF es inhibido por la degradación de la ciclina B.

Puntos de Control:

·       Ciclinas: Sujetas a una regulación por retroalimentación negativa, excepto la ciclina D, que son estimuladas por nitrógeno, aunque esto no implica que no tenga que ser degradada.

-       Las ciclinas D y E requieren ser fosforiladas para su degradación por el proteosoma mediada por el complejo ubiquitin ligasa SCF (Skp/Cullin/F-box). La ciclina E es fosforilada por ciclina E/CDK2 (negative feedback), mientras que ciclina D es fosforilada por la GSK-3β, al ser exportada del núcleo de la célula.

-       La degradación de las ciclinas A y B es mediada por el complejo promotor de la anafase (APC, anaphasepromoting complex) que ellas mismas activan junto con cinasa Polo (negative feedback) . El complejo ubiquitin ligasa APC media la degradación por el proteosoma y sus blancos incluyen ciclinas A y B, securina (esencial para la segregación cromosómica), cinasa Polo y Aurora B, estas dos últimas imprescindibles para la correcta ejecución de la citocinesis.

·       Los inhibidores de CDKs, son proteínas supresoras de tumor que bloquean la actividad de los complejos CDKs/ciclinas y causan arrestos en fases especificas del ciclo celular dependiendo donde se encuentre el complejo cinasa inhibido. Algunos CKIs son estimulados por senescencia celular, inhibición por contacto o diferenciación terminal. Dos familias de CKIs han sido descritas.

-        La familia INK4 se compone de las proteínas p15, p16, p18 y p19, todas ellas interactúan con las CDKs 4 y 6 ocasionándoles un cambio conformacional que impide su unión con la ciclina D.

-       La familia CIP (CDKs-inhibitor proteins) incluye a las proteínas p21, p27 y p57, que bloquean a las ciclinas A, B y E y a las CDKs 1 y 2 o a los complejos ya formados por estas.

Es sabido que c-myc es un represor transcripcional de CKIs identificados durante el avance del Ciclo Celular. La proteína c-myc bloquea la transcripción de p15 al unirse a su promotor y de p21 al bloquear a los factores de trascripción sp1/sp3. Además p21 es una proteína cuya expresión esta mediada por otra importante proteína supresora de tumores, p53.

·       La proteína p53 es un factor de transcripción (arresto del CC, apoptosis, diferenciación celular, etc.). Ubicada en el centro de las vías de respuesta al estrés, activándose cuando existe daño al DNA, hipoxia, activación de oncogenes, entre otras señales. Dentro del ciclo celular esta proteína constituye un punto de control en las transiciones G1/S y G2/M. Cuando es activada por un daño al DNA que requiera ser reparado antes de entrar a la replicación (fase S), p53 activa la transcripción de p21 y a través de este inhibidor inhibe la actividad del complejo ciclina E/CDK2. También se ha encontrado que puede unirse al RNAm de CDK4 para impedir su traducción. A través de estos mecanismos arresta el CC en fase G1. Si el daño es producido luego de la replicación del DNA, p53 arresta a la célula en G2/M uniéndose al promotor del gen de ciclina B bloqueando su transcripción. Cuando el daño al DNA es irreparable (masivo), p53 puede llevar a la muerte celular por apoptosis activando los genes requeridos para ambas vías de muerte: mitocondrial y receptor de muerte.

Cuando se produce una proliferación celular descontrolada causada por la alteración de los puntos de control, la consecuencia es el cáncer.

·       Ciclina D: se ha visto incrementada en múltiples tipos de cáncer: estómago o el de esófago, y cuando existe un decremento de zinc y nutricionales en general. La sola sobreexpresión de ciclina D ha mostrado ser insuficiente para dar una respuesta carcinogénica en modelos animales tratados con agentes cancerígenos como la Nnitrosometilbenzilamina.

·    Ciclinas A y E: por su parte, se sobre expresan en carcinomas hepatocelulares y su nivel de sobreexpresión se relaciona con la agresividad de la enfermedad.

·       Ciclina B: se incrementa en casos positivos a los virus del papiloma humano 16 o 18, los cuales son la principal causa de cáncer de cérvix en mujeres.

·       Gen p53 : mutado en la mitad de los cánceres humanos conocidos. Las leucemias mieloides son parte del otro cincuenta por ciento donde no hay mutaciones en este gen. La pérdida de la función de p53 deja a las células sin un mecanismo para inhibir el desarrollo de tumores y, por lo tanto, frente a un daño al DNA que active un oncogén no podrían detener su ciclo proliferativo y corregir el daño o morir por apoptosis. Cuando solo un alelo de p53 se encuentra mutado (proveniente del padre o la madre) su portador es susceptible a desarrollar algún tipo de cáncer (de mama, osteosarcoma, etc.), esta condición se conoce como síndrome de Li-Fraumeni y el desarrollo del tumor dependerá del tejido en el que se produzca la segunda mutación que anule al alelo funcional. Las mutaciones del gen p53 se relejan en una proteína que no se degrada rápidamente y además inactiva a la proteína p53 silvestre al formar complejos multiméricos con ella.

Bibliografia

Quezada Ramírez M. El ciclo celular, sus alteraciones en el cáncer y como es regulado en células troncales embrionarias [Internet]. 1st ed. México; 2007 [cited 22 March 2016]. Available from: http://www.izt.uam.mx/newpage/contactos/anterior/n65ne/celula.pdf

• Kumar, v. Abbas, A. y N. Fausto. Patología Estructural y Funcional. Robbins. 8° edición. España: 2010 Elsevier. Capítulo 7 Neoplasias, Pág. 259-327