Rb: La Gobernadora de la proliferación
Es un regulador negativo esencial de la transición del
ciclo celular G1/S, sufre una inactivación directa o indirecta en la
mayoría de los cánceres humanos.
Se encuentra en un estado hipofosforilado activo en las
células quiescentes y en un estado hiperfosforilado inactivo en las que
atraviesan la transición del ciclo celular G1/S (controla también la
diferenciación celular).
La RB hipofosforilada (forma complejos con los factores
de transcripción E2F) se une al ADN, recluta factores reguladores de la
cromatina (desacetilasas y metiltransferasas de histonas) e inhibe la
transcripción de genes necesarios para el paso a fase S.
La RB al ser fosforilada por los complejos ciclina
D-CDK4, ciclina D-CDK6 y ciclina D-CDK2, libera E2F, permitiendo genes para el
paso a fase S. Es inhibida por los inhibidores de la cinasa dependiente de
ciclinas (sobre ciclina-CDK).
Dos formas de alterar su función:
· Mutaciones
(función de sus dos alelos pérdida)
· Cambio
de estado de fosforilación por
mutaciones en la actividad CDK/ciclina D o sobre la actividad de los
inhibidores de CDK. (1)
HIPÓTESIS DE KHUDSON
Oncogenia en ‹‹dos golpes››
· Para
producir el retinoblastoma se precisan dos mutaciones (golpes) de los dos
alelos del gen RB en el locus del
cromosoma 13q14.
· En
los casos familiares, los niños heredan una copia defectuosa del gen RB en la
línea germinal (primer golpe), mientras que la otra copia es normal. El
retinoblastoma surge cuando el alelo RB normal muta en los retinoblastos como
consecuencia de una mutación somática espontánea (segundo golpe). como estos
segundos golpes resultan virtualmente inevitables en una pequeña fracción de
retinoblastos, la mayoría de los sujetos que heredan un defecto de la línea
germinal de un alelo RB presentan un retinoblastoma unilateral o bilateral, y
la enfermedad se hereda de manera autosómica dominante.
En los casos esporádicos, los dos alelos RB
normales deben experimentar una mutación somática en el mismo retinoblasto (dos
golpes). Tiene una probabilidad muy baja, pero el resultado es el mismo sobre
la función del RB. (2)
Bibliografía
1. Fuente: Kumar. V, Abbas, A y N. Fausto. Patología Estructural y Funcional. Robbins. 8a. Edición. España: 2010 Elsevier
2. Fuente: Kumar.
V, Abbas, A y N. Fausto. Patología Estructural y Funcional. Neoplasias. Robbins
y Cotran. 9a. Edición. España: 2015 Elsevier. Cap. 7 Pág. 290 y 292.
