REGULADORES DEL CICLO CELULA

Ciclinas y Cinasas dependientes de ciclina: 

La progresión a través del ciclo celular, está regulada de forma estrecha por proteínas llamadas ciclinas y las enzimas asociadas a ellas, son las cinasas dependientes de ciclinas (CDK).

Se han identificado más de 15 ciclinas.

Las CDK adquieren actividad catalítica mediante la unión del complejo Ciclinas-CDK.

Cinasas dependientes de ciclina (CDK) se activan mediante la unión a las ciclinas, de esta manera dirige la progresión ordenada de células a través de las fases del ciclo celular. Las ciclinas se denominan así por su naturaleza cíclica de producción y degradación. El complejo CDK-ciclina se encarga de fosforilar proteínas diana esenciales que conducen la célula a través del ciclo celular, al finalizarse, las concentraciones de ciclina disminuyen. Las mutaciones que alteran la regulación de actividad del complejo CDK-ciclina favorecen la proliferación celular que en determinado momento conlleva al aparecimiento de cáncer. Por ello,  los inhibidores de ciclinas son necesarios, ya que se encargan de silenciar a las CDK ejerciendo un control negativo sobre el ciclo celular. (1)

Imagen tomada de: Robbins y Cotran, Kumar Vinay y Col. Patología Estructural y Funcional. 8ª. Edición, Madrid España, 2010. Cap.7, pp.285, figura 7-29

La familia CIP/WAF de los Inhibidores de las CDK, está compuesta por tres proteínas llamadas p21, p27 y p57 inhiben de manera extensa a las CDK, mientras que la familia INK4 de los CDKI formada por p15, p16, p18 y p19 tienen efectos sobre la ciclina D/CDK4 y la ciclina D/CDK6.(2)

Los inhibidores de CDK están mutados frecuentemente o, silenciados en muchos tumores malignos humanos.

Mutaciones de p16 en línea germinal se asocian con un 25% de gemelos predispuestos a melanoma.

Deleción o inactivación adquirida de p16 se observa en el 75% de los carcinomas pancreáticos.

40% al 70% de los glioblastomas.

50% de los canceres esofágicos.

20% al 70% de las leucemias linfoblásticas agudas y

20% de los carcinomas pulmonares de células no pequeñas, sarcomas de partes blandas y cánceres de vejiga. (2)

Los canceres pueden crecer autónomamente si los genes que conducen el ciclo celular dejan de estar regulados por mutaciones o amplificación.

Algunos contratiempos que afectan la expresión de ciclina D o CDK4 constituyen un fenómeno muy frecuente en transformaciones neoplásicas. (2)

 El protooncogen Ciclina D de ciclinas se activa por  translocación asociado a tumores como linfoma de células del manto; y por amplificación asociado a canceres de mama y esofágicos (1).Su sobreexpresión induce cáncer de hígado y un subgrupo de linfomas. (2)

 El protooncogen Ciclina E de ciclinas se activa por una sobreexpresión, y se asocia a cáncer de mama. (1)

El protooncogen CDK4 de cinasa dependiente de ciclina, se activa por una amplificación o mutación y se asocia a melanoma, sarcoma y glioblastoma. (1)

Puntos de Control: Son controles internos del ciclo celular, que requieren de sensores de lesión de ADN para su funcionamiento, como proteínas de la familia RAD, proteína mutada de la telangiectasia, también transductores de señal de familias de cinasa CHK, y finalmente moléculas efectoras que difieren dependiendo de la fase del ciclo celular. Existen 2 puntos principales:(2)

G1/S: En este punto se  comprueba si existe un daño en el ADN, si es así detiene el ciclo celular y lo repara; por el contrario si el daño es irreparable se activan las vías apostósicas. Este punto impide la replicación de células con defectos en el ADN.

En este, la detención del ciclo celular esta mediada en su mayor parte por p53, que induce el inhibidor del ciclo celular p21. (2)

G2/M: En este punto se monitoriza la finalización de la replicación del ADN y comprueba si la célula es capaz de iniciar mitosis de una forma segura y separar las cromátidas hermanas. Los defectos en este punto dan lugar a anomalías cromosómicas.(2)

S: Es el punto de no retorno del ciclo celular.

Los defectos de los componentes del punto de control del ciclo celular son la causa fundamental de inestabilidad genética en las células cancerosas.

Bibliografias:

(1) Robbins y Cotran, Kumar Vinay y Col. Patología Estructural y Funcional. 8ª. Edición, Madrid España, 2010. Cap.3, pp.86-87 

(2) Robbins y Cotran, Kumar Vinay y Col. Patología Estructural y Funcional. 8ª. Edición, Madrid España, 2010. Cap.7, pp.284-286